Утвердившаяся в нашем сознании догма о том, что нервные клетки не восстанавливаются, опровергнута научными разработками последних лет. Нервные клетки восстанавливаются даже у пожилых людей. О том, как можно стимулировать нейрогенез во взрослом мозге и использовать это при лечении нейродегенеративных заболеваний, STRF.ru рассказала заведующая лабораторией генетического моделирования нейродегенеративных процессов Института физиологически активных веществ РАН (ИФАВ РАН), доктор медицинских наук Наталья Николаевна Нинкина.

Наталья Николаевна Нинкина: мы создали новую и наиболее адекватную на сегодняшний день модель бокового амиотрофического склероза. Фото: www.ipac.ac.ru/
Наталья Николаевна, в чём особенности нейрогенеза в мозге взрослого человека?

– В процессе эмбрионального развития практически во всех анатомических областях мозга происходит активное деление клеток – предшественников нейронов – и формирование групп функциональных нервных клеток. Эти процессы продолжаются во многих анатомических областях мозга и после рождения. Однако у взрослого человека только очень небольшая часть мозга способна производить новые нейроны. Наиболее хорошо нейрогенез изучен в субвентрикулярной зоне, расположенной на внутренней поверхности боковых желудочков мозга и в зубчатой фасции гиппокампа (зубчатой извилине). Существуют и другие нейрогенные зоны, например, обонятельные луковицы и мозжечок. Характерной особенностью нейрогенеза в мозге взрослого человека является его невысокая активность. Поэтому исключительно актуальная задача современной биомедицинской науки – разработка методов активации процессов формирования новых нервных клеток.

В нормальном мозге взрослого человека нейроны гибнут очень редко и медленно, процесс их восстановления тоже не быстрый. Oднако при различных формах повреждения мозга и при некоторых инфекциях активируются процессы образования новых клеток в нейрогенных зонах. В нейрогенных зонах отмечается усиленное деление клеток-предшественников, их дифференцировка в определённый тип нейронов и миграция к месту функционирования для замещения утерянных нервных клеток. Когда мозг стареет или подвержен постоянным стрессам, нейрогенез замедляется.

Какие факторы могут влиять на каждый из этапов производства новых нейронов и как можно на них воздействовать? Исследованиями, которые позволят ответить на эти вопросы, занимаются многие лаборатории по всему миру. И в этом направлении успешно работают российские лаборатории, в том числе и наша.

Замедление процесса обновления нейронов – одна из причин развития возрастных нейродегенеративных заболеваний.

Задача нашей научной группы – найти химические соединения, которые будут влиять на процесс образования новых клеток – стимулировать их деление или oптимизировать дифференцировку по тому типу, который нам нужен. На основе таких химических соединений потом будут создаваться новые фармацевтические препараты.

Вещества, регулирующие процесс восстановления нейронов, найдены?

– Да, такие соединения найдены. Например, малые молекулы, относящиеся к ряду карбазолов и гамма-карболинов. Наша лаборатория исследует пронейрогенную активность препарата димебон, его производных с улучшенными показателями фармакокинетики и некоторых новых соединений, которые были синтезированы химиками Института физиологически активных веществ РАН. Интересно, что разработанный отечественными учёными более 40 лет назад препарат димебон, который долгое время использовался в качестве антигистаминного средства, оказался эффективным нейропротектором. Работы, выполненные под руководством члена-корреспондента РАН Сергея Олеговича Бачурина (с 2006 года возглавляет ИФАВ РАН), позволили не только выявить свойства димебона, позволяющие замедлять нейродегенеративный процесс в экспериментальных условиях (на изолированных митохондриях, в клеточных культурах, у модельных животных), но и обеспечили успешность клинических испытаний препарата в фазе IIb, в результате которых были получены хорошие показатели его стабилизирующего действия на когнитивные функции, улучшение памяти у больных с развитыми формами болезни Альцгеймера. Данные клинических испытаний, проведённых совместно с американской компанией Medivation, опубликованы в авторитетном научном журнале Lancet. Получившая на димебон права компания Pfizer, присвоила препарату другое название – латрепирдин, под которым он сейчас чаще упоминается в зарубежных исследованиях. И хотя в третьей фазе клинических испытаний не было получено достоверных данных по эффективности димебона для лечения болезни Альцгеймера, интерес к препарату и соединениям карболинового ряда, к которому он относится, не угас. Во-первых, анализ неудач в третьей стадии при испытаниях препаратов, разрабатываемых для лечения болезни Альцгеймера, поставил вопрос о пересмотре критериев формирования экспериментальных и контрольных групп больных и разделения их на более однородные подгруппы с применением других дифференциальных методов диагностики. Во-вторых, накоплено уже достаточно много экспериментальных свидетельств того, что димебон — это препарат, способный воздействовать на различные патогенетические составляющие нейродегенеративного процесса, и, что особенно важно, он способен влиять на активность нейрогенных зон взрослого мозга. А создание препаратов нового поколения, обеспечивающих эффективное восстановление нервных клеток в стареющем и дегенерирующем мозге, рассматривается в настоящее время как одна из первоочередных задач практической нейромедицины. Поиском такого рода препаратов занимаются и университетские лаборатории, и фармкомпании. Например, в техасском Юго-западном медицинском центре (Southwestern Medical Center) под руководством талантливого исследователя Стивена МакНайта был разработан метод анализа большого числа соединений и с его помощью проведён широкомасштабный скрининг библиотеки уже синтезированных препаратов с целью выявления тех, которые способствовали образованию новых нейронов. Так было отобрано соединение P7C3 – аминопропил карбазол, обладающее наиболее выраженными пронейрогенными свойствами. В группе соединений, активирующих нейрогенез, оказался и наш отечественный препарат димебон. Что, безусловно, дало новый толчок исследованиям непосредственных молекулярных механизмов его действия и разработки на его основе новых более эффективных производных.

В чём отличие проводимых вашей лабораторией исследований в области стимулирования нейрогенеза, в том числе по проекту, поддержанному ФЦП «Исследования и разработки» (уникальный идентификатор RFMEFI60414X0144), которым вы руководите?

– Моя лаборатория в ИФАВ РАН занимается прежде всего созданием адекватных животных моделей нейродегенеративных заболеваний человека, на которых удобно испытывать эффективность новых соединений с заданными свойствами. Модификации генома мышей позволяют воспроизвести патологические процессы, которые у человека приводят к развитию заболевания, и уже на этих мышах – исследовать действие препаратов. Наши коллеги из ИФАВ РАН и химического факультета МГУ синтезируют новые вещества – в том числе и оригинальные соединения ряда карбазолов и гамма-карбалинов. На основе компьютерного моделирования разных соединений они рассчитывают потенциально наиболее эффективные из них и предлагают для испытаний. Мы работаем на заключительном этапе отбора соединений-лидеров, которые уже прошли проверку в «простых» бесклеточных системах и на культурах клеток. Успешные соединения-лидеры мы вводим мышам с соответствующим модельным заболеванием на разных стадиях его прогрессии и, что особенно важно, мы можем это делать на пресимптоматической стадии, когда клинические признаки еще отсутствуют, но мы точно знаем, когда должно развиться заболевание у экспериментальной мыши. В настоящее время мы активно работаем над созданием препаратов для лечения бокового амиотрофического склероза. Заняться исследованием патогенеза бокового амиотрофического склероза и начать разработку патогенетической терапии для его лечения меня убедила нынешний министр здравоохранения Вероника Игоревна Скворцова ещё 10 лет назад. Это потребовало создания новой модели заболевания, которую мы разработали совместно с лабораторией профессора Кардиффского университетеа (Уэльс, Великобритания) Владимира Бухмана и с лабораторией трансгенеза Института биологии гена РАН.

Вместе мы создали новую и наиболее адекватную на сегодняшний день модель бокового амиотрофического склероза в трансгенных мышах, и результаты нашей работы, опубликованные в 2013 году в Journal of Biological Chemistry, были признаны лучшей статьей года в разделе МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ БОЛЕЗНЕЙ.

Подтверждением успешности работы нашей лаборатории в подготовке молодых научных кадров служит тот факт, что первым автором в этой статье является бывшая аспирантка лаборатории Татьяна Александровна Шелковникова, а теперь уже перспективный самостоятельный исследователь.

Боковой амиотрофический склероз – одно из самых тяжёлых заболеваний нервной системы, при котором специфически поражаются двигательные нейроны. Заболевание протекает стремительно и не поддаётся лечению. Болезнь нередкая, но больных мало, потому что они погибают вскоре после постановки диагноза, и диагноз многими рассматривается как приговор. Исключения случаются редко. Самый известный больной – Стивен Хокинг, у которого как раз атипичная медленно текущая форма бокового амиотрофического склероза, и таких примеров больше нет. Обычно люди болеют два-три года и умирают.

Чтобы привлечь внимание к этой болезни, Биллом Гейтсом, Джуди Денч и другими известными людьми недавно была организована кампания – обливаться ведром с ледяной водой. После чего надо было сдать деньги на исследования и назвать ещё трёх людей, кто примет эстафету. Флешмоб прошёл по всему миру, включая Россию. Мы же, как я уже упоминала выше, занимаемся исследованием этого заболевания более 10 лет.

Кто является индустриальным партнёром проекта?

– Индустриальный партнёр – Научно-производственная компания «Медбиофарм» из Обнинска, помогающая нам с разведением и содержанием групп животных, что особенно актуально на время ремонта и реорганизации нашего вивария в Чернологовке.

Что должно стать результатом выполнения проекта?

– Перспективные соединения, которые предстоит вывести сначала на доклинические испытания, а потом на клинические. Сначала мы занимались тем, что называется blue skies science – фундаментальными исследованиями. Теперь мы уже занимаемся разработками, имеющими непосредственный выход на прикладные исследования. Пройден этап моделирования заболевания, созданы определённые группы веществ, которые сейчас находятся на скрининге в нашей лаборатории.

Когда можно будет говорить о создании нового препарата для лечения людей с боковым амиотрофическим склерозом?

– То, что мы создаём, должно пройти доклинические испытания и три стадии клинических испытаний. Это может занять до 10 лет. Новые вещества обычно проходят долгий путь до того момента, как их начинают выписывать врачи всем нуждающимся больным. Именно поэтому сейчас большой интерес к дженерикам, которые уже прошли все самые длительные этапы по испытаниям их безопасности и побочных эффектов, и могут быть быстро включены в схемы лечения. Отработка правильных комбинаций уже имеющегося в распоряжении врачей большого набора эффективных и действенных средств по коррекции различных патологических процессов, рассматривается сегодня как один из возможных перспективных путей создания терапии нейродегенративных заболеваний, как это имело место, например, в онкологии.

Хотела бы уточнить: наши исследования не следует рассматривать, как создание «кремлёвской таблетки» от какой-то болезни.

Для лечения нейродегенеративных заболеваний может применяться только комплексная терапия.

Нейродегенеративные заболевания – это сложный тип патологии на молекулярном уровне с комбинацией множества патогенетических аспектов, на которые накладываются индивидуальные особенности течения. Поэтому разрабатываемые методы лечения должны быть комплексными. Первая группа исследований должна быть направлена на замедление процесса, вызвавшего нарушение работы нейронов. Вторая группа – на поиск тех препаратов, которые будут поддерживать работу уже поражённых, но ещё жизнеспособных и функционирующих нейронов (например, защитить их митохондрии – энергетические системы эукариотической клетки, с помощью митопротекторов, разработкой которых занимаются другие лаборатории нашего института). Третья группа – оптимизировать работу функционирующих в усиленном режиме оставшихся не поражённых нейронов, которые взяли на себя нагрузку утерянных нейронов. Четвертая группа препаратов должна обладать способностью активировать защитные внутриклеточные системы, которые занимаются очисткой внутриклеточного пространства от патогенных белков, их агрегатов и сложных комплексов (убиквитин-протеасомная и аутофагосомная/лизосомная системы). Пятая группа препаратов должна стимулировать процессы восстановления погибших нейронов, чем в ранках данного проекта и занимается наша лаборатория.

У нервной системы очень высокие компенсаторные возможности, и она может функционально компенсировать потерю в отдельных анатомических обастях до 80% нейронов (например, потерю дофиминергических нейронов чёрной сустанции при болезни Паркинсона). Поэтому очень важно не только своевременно и правильно диагностировать нейродегенеративные заболевания, но разработать комплексную неинвазивную патогенетическую терапию, соответствующую конкретному типу молекулярной патологии. А заместительная терапия, например, пересадка новых тканей с использованием стволовых клеток, должна применяться только на самых тяжелых стадиях заболевания.