Информация о том, как меняется структура рецептора в комплексе с другими веществами, поможет создать более эффективное лекарство от астмы.

При аллергии и аутоиммунных болезнях иммунитет запускает воспаление по напрасному поводу – либо против совершенно безобидных веществ, как в случае пищевой аллергии, либо вообще против собственных белков организма, как при аутоиммунных расстройствах. Если это напрасное воспаление подавить, то можно ослабить аллергические симптомы. Но в воспалительной реакции много участников, иммунные клетки посылают друг другу молекулярные сигналы, чтобы координировать действия, и возникает вопрос, на что нужно подействовать, чтобы выключить воспаление.

Чтобы принять молекулярный сигнал, у клетки должен быть рецептор – специальный белок, сидящий в наружной мембране. Аллергическое воспаление зависит от рецепторов CysLT1R и CysLT2R – с их помощью клетки принимают воспалительные сигналы. Сейчас есть препараты, подавляющие работу CysLT1R; такие лекарства используют, например, при астме. Однако множество пациентов нечувствительны к препаратам, которые работают с рецепторами CysLT1R. В то же время значение CysLT2R в физиологии и патогенезе воспалительных процессов мало изучено, и лишь недавно его стали рассматривать в качестве лекарственной мишени в случаях атопической астмы, травм мозга и ряда других заболеваний.

Чтобы сделать лекарство, которое будет эффективно действовать на рецептор (какой угодно), нужно знать структуру самого рецептора, знать, как он связывается с различными веществами и как он сам при этом меняется. Однако о рецепторах CysLT такой информации у нас до сих пор очень мало. Новая работа сотрудников Московского физико-технического института (МФТИ) и их коллег из Канады, США, Японии, Франции и Германии позволяет закрыть некоторые белые пятна в структуре и поведении CysLT1R и CysLT2R.
В статье, опубликованной в Nature Communications, идёт речь о том, как эти рецепторы взаимодействуют с лигандами – то есть с разными молекулами, которые могут соединиться с рецепторами по определённым физико-химическим законам и с образованием определённых связей. Ранее исследователи сумели выяснить структуру самих рецепторов, и теперь настала очередь проанализировать, какие молекулярные структуры связываются с рецепторами удачнее всего – удачнее в смысле возможности сделать на основе таких структур лекарство.

По словам Алексея Мишина, старшего научного сотрудника лаборатории структурной биологии рецепторов МФТИ, удалось изучить несколько структур рецептора CysLT2R в комплексе с веществами, которые блокируют действие как его самого, так и CysLT1R. Из того, что мы знаем о рецепторах CysLT и их роли в астме, лучше блокировать либо оба, либо CysLT2R – это должно быть более эффективным, чем если мы будем блокировать только CysLT1R. Кроме того, CysLT2R было бы неправильно называть только «астматическим» рецептором – сигналы, которые идут через него, играют большую роль при травмах мозга и при нейродегенеративных расстройствах. А значит, знание структуры CysLT2R вместе с его лигандами открывает перед нами большие медицинские перспективы.

Авторы работы также проанализировали, как на структуру рецептора влияют мутации – информацию о мутациях в CysLT2R собрали от 60 000 здоровых людей. Оказалось, что четверть всех изменений в ДНК, кодирующей CysLT2R, обнаруживаются в важных областях белка, то есть такие мутации влияют на то, как рецептор взаимодействует с другими молекулами. И это нужно иметь в виду при разработке лекарств, действующих на CysLT2R – чтобы лекарство подействовало, оно должно быть направлено именно против того варианта рецептора, который есть у конкретного больного.
Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда и Министерства науки и высшего образования РФ.